肝脏的健康警报—MASH及其突破性新药

肝脏的健康警报—MASH及其突破性新药

胡礼琴 黄东

湖南大学生命医学交叉研究院

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）已成为全球范围内最常见的慢性肝病之一。MASH不仅直接损害肝脏，还会显著增加肝硬化和肝癌的发生风险。更值得注意的是，MASH患者往往伴随心血管疾病、糖尿病和肾病，这些疾病的进一步恶化可能导致患者死亡。可以说，一旦确诊MASH，就意味着进入了一个需要积极干预的关键阶段，否则将面临较高的患病风险。

MASH的发生与能量代谢紊乱、遗传易感性及免疫异常等多种因素相关，其中肝脏脂质代谢稳态失衡是核心诱因。通俗来说，就是脂质“进得多、出得少”。过量的能量摄入，尤其是高脂和高糖饮食，以及脂质氧化分解不足或向外转运障碍，都会导致脂质在肝脏内异常堆积。一般来讲，肥胖或脂质代谢异常人群更易发生脂肪肝，这往往是由于脂肪组织存储脂质能力下降，致使多余脂质“溢”入肝脏。在现代社会，果糖摄入过多也尤其值得关注，因为果糖主要在肝脏代谢，并可以直接促进甘油三酯的合成。此外，胰岛素抵抗在多个器官（比如骨骼肌和肝脏）的发生，会使得葡萄糖转向合成脂肪，进一步加剧肝脏内的脂质沉积。正常情况下，肝脏会通过脂肪酸氧化、脂蛋白分泌等途径维持脂质平衡，而MASH患者这些通路往往出现功能障碍。激素（如胰岛素）和营养物质（如果糖、脂肪酸）可通过对关键酶和信号通路的调控，影响脂质的摄入、合成、分解与转运。其中任何一环的失调都可能打破肝脏脂质代谢稳态，最终致使肝脏发生炎症、纤维化甚至更严重的病变。

图1 肝脏脂质代谢稳态

随着对MASH疾病的不断研究，其药物治疗也迎来突破性进展。目前，两款新药—瑞思美替罗（Resmetirom）和司美格鲁肽（Semaglutide）相继被FDA批准，为患者提供了新的治疗选择。瑞思美替罗是美国Madrigal公司研发的甲状腺激素受体β选择性激动剂。该药能够特异性作用于肝脏，促进脂肪酸的分解和消耗，减轻脂质堆积及炎症反应，并改善胆固醇代谢。2024年3月，FDA批准其用于治疗伴有中重度肝纤维化的非肝硬化MASH成人患者，成为该领域首个获准的靶向药物，具有里程碑意义。司美格鲁肽则是丹麦诺和诺德公司研发的一种GLP-1受体激动剂，虽然不直接作用于肝脏，但可通过减轻体重、改善血糖和胰岛素抵抗等全身效应，间接缓解肝脏脂肪变性和纤维化。2025年8月，FDA批准其用于治疗伴有显著肝纤维化的MASH，成为首个获批该适应症的GLP-1类药物。临床试验显示，司美格鲁肽可显著改善MASH患者的肝脏功能。

从瑞思美替罗到司美格鲁肽，MASH治疗终于迈入了药物干预的新时代。这些进展不仅为患者带来了希望，也有望重塑全球MASH的治疗格局。未来，我们期待更多有效药物走向临床，共同抗击这一日益严峻的健康挑战。