肿瘤代谢：癌细胞如何“重编程”自己
肿瘤代谢：癌细胞如何“重编程”自己
朱思意，中南大学代谢综合征研究中心
孟文，中南大学湘雅二医院肿瘤中心/中南大学代谢综合征研究中心
一、起源与定义
在正常的细胞中，在氧气充足时，会将葡萄糖经糖酵解，TCA循环和氧化磷酸化完全分解，最终产生大量的ATP，少量的CO2和H2O，为人体供能。只有在缺氧时，正常细胞才被迫启动乳酸发酵，产生乳酸与少量 ATP，作为应急供能手段。然而德国生化学家Otto Warburg在20世纪20年代发现：即便有氧，癌细胞仍把 >80 % 的葡萄糖转化为乳酸，获得快速但低效的 ATP，这一“有氧糖酵解”现象后来被称Warburg效应[1, 2]。
图1 肿瘤细胞的“代谢重编程”示意图
二、肿瘤代谢四大特征
代谢优势：首先，肿瘤细胞膜上GLUT1 (葡萄糖转运体1） 的表达量比正常细胞高100倍以上，因此肿瘤细胞可进行超高葡萄糖摄取。其次由于其不经过氧化磷酸化，即无需跨膜转运和电子传递链的限速步骤，所以其酶促反应速率远高于氧化磷酸化，糖酵解的 ATP 产率虽低，但可非常迅速提供 ATP；同时，上游中间体（如 3-磷酸甘油醛、丙酮酸、柠檬酸等）可直接进入磷酸戊糖途径、脂质合成及氨基酸合成通路，为核酸、脂质和氨基酸的合成提供原料；此外肿瘤细胞会下调分化相关高耗能通路（如氧化磷酸化、尿素循环），将有限 ATP 集中于 DNA 复制、细胞周期驱动，实现持续增殖[3-5]。
微环境酸化：持续的糖酵解使乳酸大量外排，导致肿瘤间质 pH 迅速降至 6.2–6.8。该酸性微环境通过两条并行且相互增强的途径推动肿瘤进展：1.直接效应——组织损伤与免疫抑制：低 pH 破坏细胞外基质并诱导正常细胞凋亡，同时抑制 T 细胞与 NK 细胞的活性，从而削弱宿主免疫监视、促进局部侵袭；2.间接效应——酶级联激活：酸度通过质子感应受体（如 GPR4/68）上调并活化基质金属蛋白酶 MMP-2/9，加速基底膜降解，为远处转移打开通路。此外，乳酸、酮体及犬尿氨酸在低 pH 条件下作为信号分子，激活 HIF-1α、GPR81 和 AHR 等轴，进一步驱动血管新生、免疫逃逸及远端转移即[6-11]。
能量储备：肿瘤细胞在能量充裕时，先将过剩的葡萄糖转化为糖原（储于胞质颗粒）或甘油三酯（储于脂滴），形成可随时动员的碳/能量库。当化疗药物或放射线造成 DNA、脂质和蛋白质损伤时，PARP、ATM/ATR 及 AMPK 等应激通路被激活，肿瘤细胞瞬时 ATP 需求骤增，陷入急性能量危机。同时，肿瘤细胞通过两条并行机制应对：1.快速供能：糖原磷酸化酶和脂肪酶被 AMPK 等信号迅速激活，糖原→葡萄糖-1-P、甘油三酯→游离脂肪酸→β-氧化→乙酰-CoA，维持线粒体 TCA 循环通量和 ATP 产出；同时 NADPH 水平得以保持，用于抗氧化；2.损伤修复：醛缩酶 A、PKM2 及 NADPH 生成体系（G6PD、ME1、IDH1）同步上调，既维持 GSH/GSSG 还原状态，又增强 DNA 损伤修复能力。上述双重机制显著提高肿瘤细胞在代谢胁迫下的存活率，从而削弱放化疗疗效[12-16]。
多底物共摄取：肿瘤细胞在大量消耗葡萄糖的同时，对谷氨酰胺、脂肪酸、酮体及乙酸也表现出高亲和力摄取。为满足持续增殖所需的碳源与能量，肿瘤进一步分泌 PTHrP、IL-6 等细胞因子，远程动员骨骼肌和脂肪组织分解，使释放的氨基酸与脂肪酸经血流输送至肿瘤微环境，作为替代底物。由此造成的系统性营养耗竭，最终表现为进行性消耗综合征——恶病质[17-19]。
综上，肿瘤细胞通过重编程葡萄糖、氨基酸及脂质代谢，构建快速供能、微环境酸化、能量储备与多底物共摄取的协同网络，驱动增殖、免疫逃逸及转移。精准干预其关键节点，并联合免疫治疗，有望逆转代谢依赖，重塑抗肿瘤微环境，为临床提供新策略。
参考文献
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