科普-乳酸：从代谢废物到“明星”分子

乳酸：从代谢废物到“明星”分子

王卓想^1,2，李写^1,2，张卓^1,2，杨弋^1,2，赵玉政^1,2

中国生物化学与分子生物学学会代谢专业分会

1. 华东理工大学光遗传学与合成生物学交叉学科研究中心，生物反应器工程国家重点实验室，上海 200237

2. 华东理工大学药学院，上海市细胞代谢光遗传学技术前沿科学研究基地，上海 200237

  长久以来，传统认知普遍将乳酸视为人体无氧糖酵解的废弃产物，是诱发运动后肌肉酸痛、机体疲劳的主要原因，被视为需要快速清除的代谢垃圾。但随着代谢生物学的深入研究，这一观点已被颠覆。科学研究证实，乳酸绝非多余的代谢废物，而是人体重要的供能燃料，也是参与细胞信号传导、调控生理机能的活性分子，广泛参与机体基础代谢、运动应激代偿、免疫应答调节等多项生命过程，是维持人体生命稳态的重要物质^[1-3]。

图1 全身乳酸稳态^[1]

一、 乳酸的功能

TCA循环的重要底物来源

  乳酸进入细胞后，在乳酸脱氢酶作用下转变为丙酮酸，继而转运至线粒体，经由三羧酸循环合成 ATP，对维持体内能量平衡发挥重要作用。研究发现，乳酸的氧化代谢通量在正常饮食小鼠中为葡萄糖1.1倍，禁食后该比值可提升至2.5倍，说明乳酸在能量供给上的作用不亚于葡萄糖，在机体能量代谢代偿过程中甚至发挥更为关键的作用。无论在正常饮食还是禁食的小鼠中，¹³C标记的乳酸广泛标记了大部分组织TCA循环的中间代谢物，表明乳酸是大多数组织中主要的TCA底物来源^[4]。

糖异生途径的主要前体物质

  乳酸是肝脏糖异生的关键底物。肌肉生成的乳酸经血液转运至肝脏合成葡萄糖，生成的葡萄糖再次释放入血供给外周组织，该过程即为乳酸循环，是饥饿条件下以此维持血糖稳定的重要通路^[5]。有研究证实，长期耐力训练及静息状态下，机体乳酸糖异生能力会明显提升。高强度间歇运动时，肌肉借助乳酸循环实现乳酸的跨组织转运，既可作为碳源供能、减轻糖酵解代谢负荷，也可通过糖异生为机体补充碳骨架^[6]。

表观遗传修饰的重要信号分子

  近年来研究发现乳酸化修饰作为一种新型蛋白质翻译后修饰方式，乳酸是修饰所必需的底物。乳酸化修饰可以调控蛋白质活性，其中细胞核中组蛋白的乳酸化修饰广泛调控基因表达，从而构成了连接细胞代谢状态与基因表达调控的重要纽带。这一机制参与肿瘤生长、免疫逃逸、慢性炎症等病理进程^[7]。

二、乳酸检测的新兴技术手段

  乳酸是具有多种功能的代谢分子，在生理调节、病理损伤过程中存在显著的动态波动，且在器官、细胞、亚细胞区室之间穿梭转运，对时空分辨的活细胞动态检测能力提出了很高的要求。传统检测方法如酶循环法、色谱-质谱联用法，难以实时捕捉活细胞、亚细胞水平的乳酸动态变化，制约了乳酸代谢时空调控机制的深入解析。我们团队原创研发的系列遗传编码乳酸荧光探针FiLa、FiLa‑H、FiLa‑L、FiLa‑Red，可以在亚细胞、单细胞、活体中进行实时动态监测，为乳酸研究提供了强有力的工具^[8-10]。借助FiLa探针，研究者揭示了线粒体基质富集乳酸这一重要现象；在动物模型中可直观观测病理状态下乳酸的异常升高；同时还拓展至临床体液样本的快速筛查，为代谢疾病标志物挖掘提供技术支撑；此外该探针体系也适配高通量药物筛选，助力靶向乳酸代谢的药物开发，极大推动了乳酸能量代谢、乳酸化修饰、肿瘤与免疫代谢等方向的机制研究^[8]。

图2 超灵敏传感器揭示生理和疾病中乳酸代谢的时空景观^[8]

  综上，乳酸不再被视作能量代谢中的“丑小鸭”，而是重要的能量燃料、合成砌块和信号分子，是具有多种关键作用的代谢“明星”，在生理和病理过程中发挥重要作用。新检测手段的出现实现了乳酸代谢实时动态监测，为生命现象解析、疾病机制探索、创新药物发现、疾病快速诊断等生命医学领域提供了创新性的研究工具，助力人民生命健康。

参考文献

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[5] Brooks G A. The Science and Translation of Lactate Shuttle Theory. Cell Metab. 2018, 27(4): 757-785.

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[10] Chang X, Chen X, Zhang X, et al. A bright red fluorescent genetically encoded sensor for lactate imaging. Biochem Biophys Res Commun. 2024, 734.